coolreferat.com.ua сторінка 1сторінка 2
1. ВВЕДЕННЯ


Синтетичні можливості реакції Вільсмейера - Хаака - Арнольда

викликають неослабний інтерес у хіміків органиков. Використання

нового електрофільного реагенту такого, як комплекс ангідриду

тріфторметансульфоновой кислоти і

1- (метакрілоіл) - (S) -2-метоксіметілпірролідіна, дозволяє сильно

розширити коло одержуваних сполук.

Справжня робота присвячена синтезу

3-метил-1-фенілтетрагідрохінолін-4-вона. Це з'єднання відноситься до

класу 1,2,3,4-тетрагідрохінолінов, деякі з яких є

антигіпертензивними засобами, а також антагоністами окситоцину і

вазопресину.

2. ЛІТЕРАТУРНИЙ ОГЛЯД
2.1 Використання (S) -2-метоксіметілпірролідіна

в асиметричному синтезі

Вже досить великий проміжок часу (S) -2-метоксіметілпірролідін

(SMP) і його енантіомер є одними з найбільш важливими реагентами в

асіметріческом синтезі з дуже широким колом застосування. Спектр

сполук, одержуваних за допомогою асіметріческого синтезу з SMP

настільки різноманітний, що відобразити всі різні шляхи його застосування

практично неможливо, нижче пропонуються лише основні.

2.1.1 Асиметричний синтез з використанням

(S) -2-метоксіметілпірролідінамінонітрілов

Діапазон сполук, які можна отримати даним методом досить

широкий, але цим методом частіше отримують a-гідроксікетони. Після

депротонаціі SMP-амінонітріла літійізопропіламідом в тетрагідрофурані,

відповідний аніон може взаємодіяти з різними альдегідами

при температурі -78њС. Реакція здійснюється з непоганим виходом до 55

%, Підвищення чистоти даного енантіомера досягається перекристалізацією

продукту і зазвичай прівишаєт 95% [1].

Цікава з точки зору продуктів і следущая реакція. Ціаногрупи

a-амінонітріла може піддаватися нуклеофільної атаці

металоорганічного реагенту. Реакція відбувається з діастереометріческой

чистотою і носить назву діамантовою [1]:


2.1.2 Асіметріческій синтез з використанням (S) -2-

метоксіметілпірролідіненамінов
Зручним методом отримання різного роду оптично активних заміщених

циклогексанону є приєднання по Міхаелю SMP-енамінів до

акцепторам Кневенагеля. Реакції, як правило, протікають з хорошими

виходами (до 81%) і прекрасною стереоселектівно [1]:

Слід було очікувати і можливість протікання реакції Манніха. На жаль,

енантіоселектівность залишає бажати кращого, але при цьому реалізуються

непогані виходи. Діастереоселектівное відновлення продукту дає

g-аміноспирт з надлишком транс ізомеру, що, безсумнівно, є плюсом

даної реакції [1]:


2.1.3 Асиметричний синтез з використанням (S) -2-

метоксіметілпірролідінамідамі

Синтетичні можливості реакцій з SMP-амидами успішно демонструються

різними дослідницькими групами. Реакція так званого

Пінаколіновая крос-поєднання SMP-амідів, що містять карбонільну

групу, з ароматичними альдегідами має місце в присутності

трихлорида ванадію. Взаємодія протікає з утворенням син

1,2-діола з діастереометріческім співвідношенням 91: 1 і

енантіоселектівностью понад 84% [2]:

Безсумнівно, цікавою реакцією є стереоселектівно приєднання

тіокарбоксільной кислоти до 1- (метакрілоіл) - (S) -2-метоксіметілпірролідіну

з утворенням відповідного міхаелевского продукту

1-[3-(ацилтио)-2-метилпропионил]-(S)-2-метоксиметилпирролидина.

Взаємодія протікає з виходом 79-94%, шляхом кислотного гідролізу

продукту можна отримати (R) -3-меркапто-2-метілпропіоновую кислоту [3]:


2.1.4 (S) -2-метоксіметілпірролідін в реакціях

[4 + 2] -ціклопрісоедіненія
Оскільки можливості рекции Дильса-Альдера невичерпні, то треба

думати, що даний метод дійсно відкриває величезні синтетичні

можливості.

(S) -2-метоксіметілпірролідін, наприклад, також є корисним

реагентом в реакціях [4 + 2] - циклоприєднання. Взаємодія

3 - [(S) -2- (метоксиметил) піролідин-1-іл] бутадієн-1,3 з різними

2-арил-1-нітроетенамі призводило після гідролізу до

5-арил-2-метил-заміщення 4-нітроціклогексанонам з чудовою

енантіомерний чистотою продукту: 95-99% і з високою

діастереоселектівностью: 75-95% [1]:


2.2 Реакція Вільсмейера-Хаака-Арнольда

Реакція Вільсмейера-Хаака-Арнольда являє собою зручний метод

формілювання активованих ароматичних сполук, а також метод

отримання заміщених коричних альдегідів з відповідних стиролів і

a-хлоренамінов з кетонів. Перша згадка про цю реакції зустрічається

в роботах Дімрота і Зепріца [4], але в якості формілірующего агента

автори використовували комплекс форманіліда з РОСl3 і позитивні

результати отримали тільки з резорцином. Оптимальний реагент був

запропонований Вільсмейера [5] і представляв собою комплекс диметилформаміду

або N-метілформаніліда з Оксихлорид фосфору.
2.2.1 Механізм утворення, будова і реакційна

здатність реагенту Вільсмейера-Хаака
Сучасні уявлення про механізм утворення комплексу

диметилформаміду з кислотами Льюїса відображає схема 1 [6]. Спочатку

через стадію нестійкого перехідного стану I утворюється з'єднання

II, що представляє собою сольватно-розділену іонну пару. Надалі

воно може, залежно від електрофільності групи X, зазнавати

перетворення в хлорометіленімініевую сіль IV. Класичний реагент

Вільсмейера-Хаака, яке у ролі кислоти Льюіся оксихлорід

фосфору, знаходиться чином у формі IV, тоді як комплекс

диметилформаміду з тіонілхлоридом присутній в реакційній суміші в

формі II [7].

схема 1
У промисловості в якості кислоти Льюїса використовують дешевший

фосген, реагує з диметил формамідом з виділенням СО2 й утворенням

солі V [8]:

(СH3) 2N + = CH-O-COCl Cl- (СH3) 2N + = CH-Cl Cl- + CO2

V

Фосген є більш слабкою кислотою Льюїса, ніж оксіхлорідфосфора,

комплекс диметилформаміду з ним менш реакционноспособен, слабкіше

розчинний в органічних розчинниках, ніж з РОСl3, і застосування

фосгену в синтезі пояснюється виключно його дешевизною.

У роботі [9] в якості формілірующего агента був запропонований комплекс

диметилформаміду і ангідриду тріфторметансульфоновой кислоти:


Сіль VI володіє більш високою реакційною здатністю, ніж

класичний реагент: використання її дозволяє вводити в реакцію такі

інертні до звичайного реагенту субстрати, як 1,3,5-тріметілбензол і

нафталін.

В якості аміду, крім диметилформаміду (ДМФА), часто використовують

запропонований ще Вільсмейера N-метілформанілід. Як показали більш

Пізніші дослідження, активність комплексу з останнім трохи вище,

ніж з ДМФА [10], причому введення електронакцепторних заступників в

фенільне кільце знижує вихід цільового продукту, хоча і підвищує

електрофільного реагенту. Автори пояснюють це тим, що при зниженні

нуклеофильности аміду, освіта імініевой солі відбувається не

повністю. Найбільш активними реагентами у реакції є комплекси

N, N-дизаміщених тіоформамідов [11]. Цьому факту важко знайти об'сненіе,

оскільки реагує частинка в комплексах амідів і тіоаміди одна і та

ж. Можливо, у випадку тіоаміди через більш високою нуклеофильности

атома сірки освіту імініевой солі протікає повністю, тоді як в

з'єднанні IV в результаті дисоціації завжди присутній вихідний

амід.

Як розчинники в реакції зазвичай використовують хлоровані

вуглеводні: дихлоретан, хлористий метилен, хлороформ, хлорбензол та

т.д. Застосування розчинників обмежується термічною стабільністю

комплексу, який розкладається при тривалому нагріванні вище 80њC.

Часто реакцію проводять взагалі без розчинника, використовуючи надлишок ДМФА,

хоча в цьому випадку активність реагенту знижується через утворення

з'єднання VII:


2.2.2 Реакції хлорометіленімініевих солей з

ароматичними сполуками

Комплекс ДМФА з оксихлорид фосфору гладко реагує з активованими

ароматичними сполуками [12]:

Нафталін і поліметілбензоли в реакцію не вступають. Після гідролізу

утворюються бензілімініевих солей виділяються заміщені Бензальдегід

[14]. Полізамещеніе в ароматичному ряду зазвичай не спостерігається, оскільки

входить група є сильним акцептором електронів і дезактивує

кільце. Описано лише два випадки дизаміщення в реакції

Вільсмейера-Хаака-Арнольда: з N, N, 3,5-тетраметіланіліном [12] і азуленом

[13].


П'ятичленні гетероциклічні сполуки (пірол, фуран, тіофен і їх

похідні) легко вступають в реакцію з імініевимі солями; заміщення

відбувається зазвичай в те ж положення, що і в інших електрофільних

реакціях гетероциклів [15]:

2.2.3 Реакції хлорометіленімініевих солей з

олефінамі

Реагент Вільсмейера може взаємодіяти з деякими олефінами з

освітою a, b-ненасичених імініевих солей. При введенні в реакцію

стиролів після гідролізу виходять відповідні коричні альдегіди з

виходами від середніх до високих [16]:


Якщо в бензольному кільці містяться електронодонорні заступники, то

може відбуватися внутрімолекулярна циклізація імініевих солей з

освітою аміноінденов, які під дією водного NaOH

перетворюються на інданони [17]:


При введенні в реакцію олефінів, що мають протон в аллільном положенні,

зазвичай відбувається Елімінування цього протона з a, b-ненасиченої

імініевой солі з утворенням діенаміна [18]:


Оскільки діенаміни набагато більш реакційноздатні, ніж вихідні

олефіни, як правило, реакція на стадії їх освіти не

зупиняється і виділяються полізамещенние продукти [19].
2.2.4 Реакції хлорометіленімініевих солей з

кетонами і карбоновими кислотами

Кетони, що мають атом водню в a-положенні до карбонільної групи

взаємодіють з хлорометіленімініевимі солями з утворенням

3-хлоракролеінов [20]:

Полізамещеніе в кетонах спостерігається досить рідко. При введенні в

реакцію ацетофенон, що мають донорні групи в бензольному кільці,

може, як і у випадку стиролів, відбуватися циклізація імініевих солей з

утворенням відповідних 1-диметиламіно-3-хлорінденов-2 [20]:


Якщо імініевая сіль містить гідроксильну групу в о-положенні,

циклізація призводить до утворення ізофлавонів [21] і хроменонов [22]:

Формілювання похідних оцтової кислоти, що містять арильні,

карбоксильні або галоїдні групи, призводить до утворення

3-діметіламіноімініевих солей, що дають після гідролізу відповідні

акролеїну і малонового альдегіди.як припускають автори [21], реакція

відбувається через освіту кетен:
2.2.5 Вінілогічная реакція Вільсмейера-Хаака

При взаємодії кислот Льюїса з 3-аміноакролеінамі утворюються

імініевие солі, які можуть реагувати з активними ароматичними

субстратами, даючи після гідролізу коричні альдегіди. Електрофільного

таких солей істотно нижче, ніж класичного реагенту Вільсмейера;

так, комплекс 3-діметіламіноакролеіна - прямого аналога диметилформаміду

- З Оксихлорид фосфору практично не реагує навіть з дуже активними

ароматичними сполуками. Значно більш активний

3-метіланілінакролеін [23]:

Автори [24] питалтсь активувати аміноакролеіни оцтовим ангідридом і

ацетілбромідом, але активність утворюються 0-ацілімініевих іонів була

настільки висока, що єдиними продуктами були сильно забарвлені

поліімініевие солі.
2.2.6 Комплекси a, b - ненасичених амідів з

ангідридом тріфторметансульфоновой кислоти в

реакції Вільсмейера-Хаака-Арнольда

Синтез тетрагідрохінолін- 4- онов

Нещодавно Баленковой і співр. [25] було запропоновано новий електрофільні

реагент, що представляє собою комплекс N, N- діметілакріламіда і

ангідриду тріфторметансульфоновой кислоти. Даний комплекс являє

собою імініевую сіль з позитивним зарядом, делокалізованной між

атомами азоту, карбонільним і термінальним олефіновим атомами вуглецю.

Tf = CF3SO2O

Цей реагент має два електрофільних центру різної природи - імініевий

атом вуглецю і термінальний вуглецевий атом подвійного зв'язку - і здатний

реагувати з активними ароматичними сполуками з утворенням

інданонов і 1,3- діарілпропанонов. Напрямок протікання реакції

залежить від співвідношення активностей суміжних положень в ароматичному

ядрі. Так, у разі близькою нуклеофильности цих положень протікає

циклізація з утворенням інданонов.

Автори досліджували поведінку вторинних ароматичних амінів різного

будови I - V в реакції з комплексом I і знайшли, що єдиними

продуктами реакції у всіх випадках були відповідні

тетрагідрохінолони VI - X. Комплекс II, що володіє істотно більш

низькою електрофільності і не реагує з більшістю ароматичних

субстратів, також вступає в реакцію з алкіларіламінамі I - V з

освітою 3-метілтетрагідро-4-хінолонів XI - XIII.

VI R1 = Me, R2, R3 = H; VII R1 = Ph, R2, R3 = H; VIII R1 + R2 =

(CH2) 2, R3 = H

IX R1 + R2 = (CH2) 3, R3 = H; X R1 + R2 = CH (CH3) CH2, R3 = H;

XI R1 = Me, R2 = H, R3 = Me; XII R1 + R2 = (CH2) 2, R3 = Me;

XIII R1 + R2 = (CH2) 3, R3 = Me

I метілфеніламін, II дифениламин, III індолін, IV

1,2,3,4-тетрагідрохінолін,

V 2-метіліндолін

4. Експериментальна частина
Спектри ЯМР 1Н реєстрували на спектрофотометрі "Varian VXR - 400" (

робоча частота 400 Мгц) ​​в CDCl3.

Спектри ЯМР 13С реєстрували на спектрофотометрі "Varian VXR - 400" (

робоча частота 100 Мгц). У качестве.внутреннего стандарту використовували

ТМС.

ТШХ - аналіз проводили на пластинах "Silufol UV - 254", проявляли в

подкисленном розчині перманганату калію, в камері з парами йоду і при

допомоги ультрафіолетової лампи.

Очищення використовуваних реагентів і розчинників

Метакрілоілхлорід очищали перегонкою. Т.кіп. 96њС (760 мм.рт.ст.), nD20

1.4430 (Літературні дані [26]: т.кіп. 95-96њС (760 мм.рт.ст.), nD20



наступна сторінка >>